В 1 таблетке содержатся: действующее вещество: силденафила цитрат – 140,48 мг, 70,24 мг или 35,12 мг, что эквивалентно содержанию 100 мг, 50 мг или 25 мг силденафила соответственно; вспомогательные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая (авицел PH102), кальция дигидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая (авицел PH101), кроскармеллоза натрия, магния стеарат, гипромеллоза; состав оболочки: опадрай II 31К58875 белый (титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин, гипромеллоза).
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Активное вещество в составе Визарсина – силденафил, являясь сильным селективным ингибитором циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), обладает мощным вазодилатирующим действием и восстанавливает эректильную функцию. Механизм действия силденафила реализуется посредством физиологической эрекции, которая обусловлена высвобождением NO (оксида азота) в кавернозном теле.
В процессе сексуальной стимуляции, приводящей к увеличению уровня цГМФ с последующим расслаблением гладкомышечной ткани кавернозного тела, к нему увеличивается приток крови. Прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека силденафил не оказывает, но он усиливает эффект NO путем ингибирования ФДЭ-5, ответственной за распад цГМФ. По результатам исследований в условиях in vitro активность силденафила в отношении ФДЭ-5 превосходит таковую в отношении прочих известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ-1 – более чем в 80 раз, ФДЭ-6 – более чем в 10 раз, ФДЭ-2, ФДЭ-4, ФДЭ-7–11– более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3, что имеет большое значение, поскольку последний является одним из основных ферментов, необходимых для регуляции сократимости миокарда. Сексуальная стимуляция является непременным условием результативности силденафила. Данные исследований применения силденафила в особых клинических случаях: кардиологические изыскания: прием силденафила в дозе до 100 мг у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимых изменений электрокардиограммы (ЭКГ). После приема 100 мг силденафила максимальное понижение систолического артериального давления (АД) в положении лежа составило 8,3 мм рт. ст., а диастолического АД – 5,3 мм рт. ст. У принимавших нитраты пациентов отмечался более выраженный эффект снижения АД, но он также был преходящий; гемодинамические изыскания у испытуемых с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС), со стенозом по крайней мере одной коронарной артерии более чем у 70% из них: у 14 пациентов прием силденафила в разовой дозе 100 мг в состоянии покоя снижал систолическое АД на 7%, диастолическое АД – на 6%, а легочное систолическое давление – на 9%.
Визарсин не оказывал влияния на сердечный выброс, не способствовал нарушению кровотока в стенозированных коронарных артериях, кроме того примерно на 13% увеличивал аденозин-индуцированный коронарный кровоток в стенозированных и в интактных коронарных артериях; двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в группе пациентов со стабильной стенокардией, получающих антиангинальные препараты (исключая нитраты): у 144 мужчин с дисфункцией эрекции исследовали повышение выраженности симптомов стенокардии при выполнении физических упражнений. У принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг продолжительность их выполнения была достоверно больше, чем в группе, принимавшей плацебо, и составляла в среднем 19,9 с при диапазоне значений 0,9–38,9 с; рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в группе пациентов с артериальной гипертензией, принимающих более двух гипотензивных препаратов: силденафил при приеме переменной дозы, не превышающей 100 мг, улучшил эрекцию у 71% мужчин (n = 568) с нарушением эректильной функции, в группе плацебо этот показатель составил 18%.
Частота негативных побочных эффектов была сопоставима с таковой в других группах, также как и у мужчин, принимающих более трех гипотензивных препаратов; исследование нарушений зрения: в некоторых случаях спустя час после приема 100 мг силденафила при прохождении теста Фарнсворта – Манселла было выявлено легкое преходящее нарушение способности дифференцировать оттенки синего/зеленого цвета. Спустя два часа после приема эти изменения уже не наблюдались. Полагается, что такое нарушение цветового зрения является следствием угнетения изофермента ФДЭ-6, который в сетчатке глаза участвует в процессе передачи света.
На остроту зрения, электроретинограмму, восприятие контрастности, внутриглазное давление (ВГД) и диаметр зрачка силденафил не влияет; плацебо-контролируемое перекрестное изыскание в группе пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией: прием силденафила в однократной дозе 100 мг пациентами (n = 9) переносился хорошо. Никаких клинически значимых нарушений зрения, определяемых по специальным визуальным тестам (решетка Амслера, острота зрения, цветовое восприятие, периметр Хэмфри, фотостресс, моделирование прохождения цвета), выявлено не было; рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования эффективности и безопасности применения силденафила (21 эпизод, продолжительностью до 6 месяцев, охватывающий 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет с дисфункцией эрекции органической/психогенной/смешанной этиологии): было проведено глобальное оценивание эффективности с ведением дневника эрекций, использованием международного индекса эректильной функции (валидированного опросника, представляющего собой шкалу степени выраженности эректильной дисфункции), а также опроса партнера.
Эффективность применения силденафила, определяемая как способность достигать/поддерживать достаточную для удовлетворительного полового акта эрекцию, отмечалась во всех проведенных исследованиях и была подтверждена долгосрочными исследованиями продолжительностью один год. Количество пациентов, сообщивших об эффективности терапии, приведшей к улучшению эрекции, в зависимости от дозы силденафила: 25 мг – 62%, 50 мг – 74%, 100 мг – 82%. Для сравнения – в группе плацебо этот показатель составил 25%. При проведении анализа международного индекса эректильной функции было выявлено, что лечение силденафилом, помимо улучшения эрекции, способствовало повышению качества оргазма, а также позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.
Среди пациентов, сообщавших об улучшении эректильной функции, согласно полученным и обобщенным данным, вследствие лечения силденафилом были: мужчины с сахарным диабетом – 59%, больные, перенесшие радикальную простатэктомию – 43%, пациенты с повреждениями спинного мозга – 83%. В группе плацебо эти данные составляли соответственно 16, 15 и 12%. Фармакокинетика В рекомендуемом терапевтическом диапазоне доз фармакокинетика силденафила носит линейный характер, основные характеристики: абсорбция: после перорального приема силденафил быстро всасывается; показатель абсолютной биодоступности вещества в среднем составляет 40% (диапазон 25–63%).
В исследованиях in vitro было определено, что в концентрации около 1,7 нг/мл, или 3,5 наномоль (нМ) силденафил на 50% ингибирует активность изофермента ФДЭ-5. В результате однократного приема Визарсина в дозе 100 мг средняя максимальная плазменная концентрация (Cmax) свободного силденафила в крови мужчин достигает 18 нг/мл, или 38 нМ. Время ее достижения (TCmax) после перорального приема лекарственного средства натощак в среднем составляет 60 мин (диапазон 30–120 мин). Прием таблеток с жирной пищей понижает скорость всасывания препарата: Cmax снижается в среднем на 29%, TCmax возрастает на 60 мин, при этом степень абсорбции достоверно практически не изменяется – площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) снижается на 11%; распределение по тканям и органам: Vss (объем распределения в равновесном состоянии) для силденафила в среднем составляет 105 л. С белками плазмы крови вещество и его основной циркулирующий N-деметильный метаболит связываются на 96% независимо от общего уровня силденафила.
После приема Визарсина в среднем 188 нг силденафила (менее 0,000 2% дозы) обнаруживается в сперме через 90 мин; метаболизм: силденафил метаболизируется главным образом в печени: основной путь – под действием изофермента CYP3A4, дополнительный путь – под действием изофермента CYP2C9. Главный активный циркулирующий метаболит, образующийся посредством N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшей биотрансформации. Избирательность его действия в отношении изоферментов ФДЭ сопоставима с таковой у силденафила, а активность в отношении ФДЭ-5 по данным исследований in vitro составляет до 50% активности основного вещества. Содержание метаболита в плазме крови здоровых исследуемых составляла до 40% от уровня силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшей биотрансформации, его период полувыведения (T1/2) составляет ~ 4 ч; экскреция: показатель общего клиренса силденафила – 41 л/ч, конечный T1/2 – от 3 до 5 ч.
После перорального приема силденафил экскретируется в основном в виде метаболитов: с каловыми массами – до 80% дозы, принятой внутрь, в меньшей степени с мочой – около 13%. Фармакокинетические показатели силденафила в особых группах: пациенты пожилого возраста: у здоровых мужчин пожилого возраста (после 65 лет) клиренс силденафила понижен, а уровень свободного силденафила в плазме крови выше примерно на 40%, чем у молодых людей от 18 до 45 лет. Клинически значимого влияния на частоту развития побочных эффектов возраст не оказывает; пациенты с нарушением почечной функции: легкая степень [клиренс креатинина (КК) – 50–80 мл/мин] и умеренная (КК – 30–49 мл/мин) – после однократного перорального приема 50 мг силденафила его фармакокинетика не изменяется; тяжелая степень почечной недостаточности (КК ≤ 30 мл/мин) – уменьшается клиренс силденафила, что примерно двукратно увеличивает значения AUC (100%) и Cmax (88%) в сравнении с данными показателями у пациентов с нормальной функцией почек, относящихся к той же возрастной группе; пациенты с нарушением печеночной функции: у мужчин с циррозом печени (печеночная недостаточность классов А и В по классификации Чайлд – Пью) уменьшается клиренс силденафила, что приводит к увеличению значений AUC (на 84%) и Cmax (на 47%) в сравнении с данными показателями у пациентов с нормальной функцией печени. При тяжелых нарушениях функции печени (класс С по классификации Чайлд – Пью) фармакокинетика силденафила не изучалась. Показания к применению
Применение Визарсина показано мужчинам при лечении эректильной дисфункции, для которой характерна неспособность полового члена к достижению или сохранению эрекции для удовлетворительного полового акта.
Эффективность силденафила обусловлена обязательным наличием сексуальной стимуляции. Противопоказания артериальная гипотензия [артериальное давление (АД) ниже 90 на 50 мм ртутного столба]; период после перенесенного инфаркта миокарда или инсульта; одновременная терапия любыми нитросодержащими лекарственными средствами или амилнитритом и другими донаторами оксида азота; сопутствующие патологии, при которых сексуальная активность не рекомендуется (включая нестабильную стенокардию или тяжелую форму сердечной недостаточности); диагностированная врожденная дистрофия сетчатки [включая пигментный ретинит (retinitis pigmentosa)]; снижение зрения, вызванное передней ишемической оптической невропатией неартериального генеза (NAION); тяжелые нарушения функции печени; возраст до 18 лет; гиперчувствительность к компонентам Визарсина. С осторожностью необходимо назначать таблетки Визарсин пациентам с анатомической деформацией полового члена, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, непереносимостью лактозы или дефицитом лактазы, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, множественной миеломой, приапизмом, синдромом множественной системной атрофии, серповидно-клеточной анемией, лейкозом, при одновременном лечении альфа-адреноблокаторами.
Визарсин принимают внутрь. При применении натощак действие препарата развивается более быстро, чем при приеме с пищей.
Рекомендованное дозирование: по 50 мг 1 раз в сутки за 1 час до предполагаемого полового акта. Суточную дозу Визарсина можно корректировать с учетом индивидуальной переносимости и терапевтического эффекта, увеличивая до 100 мг или снижая до 25 мг. Максимальная суточная доза – 100 мг, кратность приема – 1 раз. Мужчинам в пожилом возрасте коррекция дозы не требуется. При легкой и средней почечной недостаточности [клиренс креатинина (КК) 30–80 мл/мин] дозу не снижают.
При тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин), циррозе печени или других патологиях функции печени пациенту следует принимать не более 25 мг Визарсина в сутки. Побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – приливы крови к коже лица; нечасто – тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда; частота неизвестна – нестабильная стенокардия, желудочковая аритмия, внезапная остановка сердца; со стороны пищеварительной системы: часто – диспепсия; нечасто – сухость во рту, рвота, тошнота; со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение; нечасто – гипестезия, сонливость; редко – обморок, цереброваскулярные нарушения; частота неизвестна – судороги, транзиторные ишемические атаки; со стороны дыхательной системы: часто – заложенность носа; редко – носовое кровотечение; со стороны органа зрения: часто – нарушения зрения, хроматопсия (преходящее искажение цветового восприятия); нечасто – нарушение слезообразования, поражение конъюнктивы; частота неизвестна – передняя ишемическая невропатия неартериального генеза, сужение полей зрения, окклюзия сосудов сетчатки; со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – шум в ушах, головокружение; редко – внезапное снижение слуха или глухота; со стороны костно-мышечной системы: нечасто – боль в мышцах; аллергические реакции: кожная сыпь и другие реакции гиперчувствительности; со стороны половой системы: частота неизвестна – длительная эрекция, приапизм; со стороны организма в целом: нечасто – общая слабость, боль в груди.
Передозировка
Симптомами передозировки силденафила при его однократном приеме в дозе до 800 мг являются реакции, аналогичные таковым при приеме более низких доз, при этом отмечается увеличение их тяжести и частоты. Разовый прием препарата в дозе 200 мг к усилению эффективности таких побочных реакций как ощущение приливов, головная боль, головокружение, заложенность носа, диспепсия, нарушения зрения, не приводил, но их частота увеличивалась.
В случае приема высоких доз Визарсина рекомендуется проведение симптоматической терапии. Гемодиализ неэффективен, поскольку у силденафила прочное связывание с белками плазмы крови, он не выводится почками. Особые указания Лекарственную терапию следует назначать после проведения тщательного клинического обследования для диагностики и выявления возможных причин эректильной дисфункции, оценки анамнеза и состояния больного, поскольку при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы сексуальная активность может представлять определенный риск.
Системное вазодилатирующее действие силденафила вызывает незначительное преходящее снижение АД, поэтому пациентам с соответствующими патологиями перед приемом Визарсина следует учитывать риск развития на фоне сексуальной активности возможных нежелательных сосудорасширяющих эффектов. Больные с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, аортальным стенозом и другими патологиями, связанными с обструкцией выносящего тракта левого желудочка, или с синдромом множественной системной атрофии особенно восприимчивы к вазодилататорам. Не рекомендуется применение Визарсина в комбинации с другими средствами для лечения нарушений эрекции.
Следует соблюдать осторожность пациентам с анатомической деформацией полового органа, такими патологиями, как кавернозный фиброз, ангуляция, болезнь Пейрони. Поскольку на фоне применения Визарсина возможны зрительные расстройства, пациента необходимо проинформировать о том, что при внезапном ухудшении зрения или его потере прием таблеток следует прекратить и немедленно обратиться к врачу. Поскольку безопасность приема препарата при активных пептических язвах или кровотечениях не установлена, перед началом лечения рекомендуется тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемый эффект от терапии.
Применение Визарсина у женщин не предусмотрено. Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами Из-за возможного развития головокружения, нарушения зрения следует соблюдать осторожность при управлении механизмами или транспортными средствами. Применение при беременности и лактации Препарат Визарсин по зарегистрированному показанию для применения у женщин не предназначен. Применение в детском возрасте Препарат Визарсин по зарегистрированному показанию для применения в педиатрической практике для лечения детей и подростков до 18 лет не предназначен.
При нарушениях функции почек легкая и среднетяжелая степень почечной недостаточности (КК 30–80 мл/мин): не требуется коррекция дозы; тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин): силденафил следует принимать в дозе 25 мг. При нарушениях функции печени легкая и среднетяжелая степень повреждения печени (в частности, при циррозе): нарушается экскреция силденафила, дозу следует уменьшить до 25 мг; выраженные нарушения функции печени: противопоказано применение Визарсина. Применение в пожилом возрасте Коррекция дозы Визарсина у пациентов пожилого возраста не требуется. Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении Визарсина: ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 – CYP3А4 (включая эритромицин, кетоконазол, циметидин) и CYP2С9 – могут снижать клиренс препарата, а индукторы этих изоферментов – повышать клиренс силденафила; ритонавир повышает концентрацию силденафила в плазме крови в 11 раз, поэтому не рекомендуется применять данную комбинацию или использовать дозу силденафила более 25 мг 1 раз в 48 часов; грейпфрутовый сок способствует умеренному повышению плазменных концентраций Визарсина; антациды (магния гидроксид или алюминия гидроксид) не влияют на биодоступность силденафила; ингибиторы изофермента CYP2C9 (включая толбутамид, фенитоин, варфарин), CYP2D6 (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), тиазидные и аналогичные диуретики, калийсберегающие и петлевые диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, индукторы изофермента CYP450 (в том числе рифампицин, барбитураты) не оказывают влияние на фармакокинетику силденафила; никорандил может вызывать взаимодействие с препаратом нежелательного характера из-за наличия в составе нитратного компонента; ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 – 1А2, 3А4, 2D6, 2С9, 2С19, 2Е1 не меняют свой клиренс; донаторы оксида азота, нитраты в любой лекарственной форме усиливают свой гипотензивный эффект; альфа-адреноблокаторы у восприимчивых пациентов могут вызвать симптоматическую артериальную гипотензию; ацетилсалициловая кислота не продлевает время кровотечения, вызванного приемом 150 мг на фоне 50 мг силденафила.
