Арава таблетки покрытые пленочной оболочкой 10мг №30

Одна таблетка Арава 10 мг содержит: действующее вещество: лефлуномид - 10,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 78,00 мг; крахмал кукурузный - 50,00 мг; повидон К 25 (поливидон К 25) - 3,50 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,50 мг; магния стеарат - 0,50 мг; кросповидон - 7,50 мг. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa.s) — 2,521 мг; макрогол 8000 - 0,160 мг; титана диоксид (Е 171) — 0,630 мг; тальк — 0,1 89 мг.

Одна таблетка Арава 20 мг содержит: действующее вещество: лефлуномид - 20,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 72,00 мг; крахмал кукурузный - 46,00 мг; повидон К 25 (поливидон К 25) - 3,50 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,50 мг; магния стеарат - 0,50 мг; кросповидон - 7,50 мг. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa.s)  — 2,516 мг; макрогол 8000 - 0,160 мг; титана диоксид (Е 171) - 0,629 мг; краситель железа оксид желтый (Е 172) - 0,006 мг; тальк - 0,189 мг.

Одна таблетка Арава 100 мг содержит: действующее вещество: лефлуномид - 100,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 138,42 мг; крахмал кукурузный - 86,30 мг; повидон К 25 (поливидон К 25) - 7,38 мг; тальк - 15,50 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,11 мг; магния стеарат - 1,84 мг, кросповидон - 18,45 мг. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa.s) - 5,443 мг; макрогол 8000 - 0,288 мг; титана диоксид (Е 171) - 1,361 мг; тальк - 0,408 мг. 

Для дозировки 10 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с маркировкой “ZBN” на одной стороне.

Для дозировки 20 мг: треугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета с маркировкой “ZBО” на одной стороне.

Для дозировки 100 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с маркировкой “ZВР” на одной стороне. 

Базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК T-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на этапе синтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину2 (CD25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 нед и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбция - 82-95%. TCmax А771726 - 1-24 ч после однократно принятой дозы. Прием пищи не влияет на абсорбцию. В дозе 5-25 мг фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость. В дозе 20 мг/сут Css А771726 - 35 мкг/мл. А771726 быстро связывается с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 - 0.2%. Связь с белками А771726 более вариабельна и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или ХПН. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметилаланин. Выведение А771726 медленное, клиренс - 31 мл/ч. T1/2 - 2 нед. У больных с ХПН T1/2 удлиняется. Выводится при гемодиализе (T1/2 - сокращается).

Для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов (в качестве базисного препарата).

Активная форма псориатического артрита. 

- Гиперчувствительность к лефлуномиду, терифлуномиду или любому из вспомогательных веществ препарата.

- Нарушения функции печени.

- Тяжелый иммунодефицит (например, СПИД).

- Серьезные нарушения костномозгового кроветворения, тяжелая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным или псориатрическим артритом.

- Тяжелые неконтролируемые инфекции.

- Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (ввиду небольшого опыта клинического применения).

- Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).

- Беременность, женщины репродуктивного возраста, не исключающие возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом; после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита А771726 остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Перед началом лечения лефлуномидом следует исключить беременность.

- Период грудного вскармливания.

- Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши.

- Возраст пациентов младше 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности в этой группе пациентов).

- Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как в препарате содержится лактоза).

- Одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом не рекомендуется. 

С осторожностью: 

- Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких).

- Пациенты с легкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в том числе в анамнезе);

- Пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием;

- Пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль).

- Возраст старше 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии).

- Почечная недостаточность легкой степени тяжести (ограниченный опыт клинического применения). 

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Лечение ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита лефлуномидом обычно начинают с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3-х дней (для этого имеется форма выпуска таблетки 100 мг по 3 таблетки в упаковке). Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития нежелательных реакций (особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и влияние на активность «печеночных» ферментов в крови).

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозы 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг 1 раз в сутки (поэтому в наличии имеются таблетки по 10 мг и 20 мг).

Лечение псориатического артрита

Лечение лефлуномидом псориатического артрита также начинается с нагрузочной дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев. Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне приема препарата.

Пациенты с нарушением функции почек. Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Способ применения

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. 

Классификация предполагаемой частоты нежелательных реакций: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - Часто: диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, колит, включая микроскопический колит. Очень редко: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей - Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже — гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия. Редко: гепатит, желтуха/холестаз. Очень редко: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть с летальным исходом.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы - Часто: повышение артериального давления. Частота неизвестна: легочная гипертензия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы - Часто: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови > 2х109/л). Нечасто: анемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови < 100х10°/л). Редко: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови < 2х109/л), эозинофилия, панцитопения. Очень редко: агранулоцитоз. Недавно предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с более высоким риском нежелательных реакций со стороны крови.

Нарушения со стороны нервной системы - Часто: головная боль, головокружение, парестезия. Нечасто: нарушения вкусового восприятия, тревога. Очень редко: периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны иммунной системы - Часто: легкие аллергические реакции (включая макул-папулезную сыпь и другие виды сыпи), зуд, экзема, сухость кожи, усиленное выпадение волос. Нечасто: крапивница. Очень редко: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, синдром Стивенса-Джонсона (многоформная эритема), токсический эпидермальный некролиз (в полученных сообщениях причинно-следственная связь с лечением не могла быть установлена, но не может быть исключена), васкулит, в том числе, кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинно-следственная связь с терапией лефлуномидом не могла быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания - Редко: тяжелые инфекции и сепсис (с возможным летальным исходом). В большинстве таких сообщений пациенты получали другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания, которые могли повышать предрасположенность пациентов к инфекциям.

Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут повышать восприимчивость пациентов к инфекциям, в том числе к оппортунистическим инфекциям.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших лефлуномид, несколько возрастала частота ринитов, бронхитов и пневмоний, хотя в целом частота инфекций была сопоставима.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения - Редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Частота неизвестна: кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), язвенные поражения кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани - Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания - Часто: снижение массы тела. Нечасто: гипокалиемия. Частота неизвестна: небольшое повышение липидов, небольшое снижение фосфатов, небольшое повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинфосфокинзы (КФК), гипоурикемия за счет выведения мочевой кислоты.

Общие расстройства и нарушения в месте введения - Часто: астения.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы - Частота неизвестна: нельзя исключить незначительное обратимое снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей - Частота неизвестна: почечная недостаточность.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Известно, что при применении некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний. 

Симптомы: сообщалось о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5-ти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных реакций. Возникающие нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными реакциями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов.

Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать активированный уголь, чтобы ускорить выведение препарата из организма. Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) уменьшало концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови на 37 % через 24 ч и на 48 % через 48 ч. Процедуру ускоренного выведения препарата можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом (ХАПД) показали, что главный метаболит лефлуномида А771726 не выводится с помощью диализа. 

В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами Au (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и др. иммунодепрессивными ЛС (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с др. базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных, заболеваний. Следует соблюдать осторожность при назначении ЛС, метаболизирующихся под влиянием CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВП. Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных ЛС или когда прием этих ЛС начинают после лечения лефлуномидом без периода "отмывания". У больных ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг/нед). Колестирамин или активированный уголь быстро и значительно снижают концентрацию А771726 в плазме. Возможно совместное применение с НПВП и ГКС. Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) Cmax А771726 возросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными ЛС, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась. Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом (не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами). При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный T1/2 препарата после его отмены.

Препарат должен назначаться после тщательного медицинского обследования специалистами, имеющими необходимый опыт лечения ревматоидного артрита. Режим дозирования препарата при ХПН легкой степени не определен. Перед началом лечения необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее базисные ЛС для лечения ревматоидного артрита, обладающие гепато- и гематотоксическим действием. Активный метаболит лефлуномида - А771726 характеризуется длительным T1/2 - 1-4 нед. Могут возникнуть серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции), даже при прекращении лечения лефлуномидом. Поэтому при возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему др. базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру "отмывания". Процедура "отмывания" после прекращения лечения лефлуномидом: колестирамин - 8 г 3 раза в день в течение 11 дней; в качестве альтернативы - 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в день в течение 11 дней. Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом, большинство которых наблюдалось в первые 6 мес лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом и в большинстве случаев имелось несколько факторов риска, необходимо точно выполнять рекомендации по наблюдению за пациентами в процессе лечения. Необходим контроль активности АЛТ перед началом терапии, а затем каждый месяц в течение первых 6 мес лечения, с последующим контролем 1 раз каждые 2-3 мес. Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности АЛТ: при подтвержденном превышении ВГН активности АЛТ в 2-3 раза - снижение дозы с 20 до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-3 кратное превышение ВГН активности АЛТ сохраняется или если имеется подъем активности АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и следует начать процедуру "отмывания". В период лечения рекомендуется воздержаться от приема этанола (повышение риска гепатотоксичности). Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения, а также каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после завершения лечения. У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или с риском развития таких нарушений возрастает опасность возникновения гематологических нарушений. При возникновении подобного рода явлений следует использовать процедуру "отмывания" для снижения концентрации А771726 в плазме. При развитии тяжелой гематотоксичности необходимо прекратить прием лефлуномида и любого др. сопутствующего препарата, угнетающего костномозговое кроветворение, и начать процедуру "отмывания". В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных и/или слизистых реакций необходимо отменить прием лефлуномида и любого др. связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру "отмывания" (в подобных случаях оно имеет существенное значение), повторное назначение противопоказано. ЛС, подобные лефлуномиду и обладающие иммунодепрессивными свойствами, повышают риск развития различных инфекций. Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания необходимо прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру "отмывания". Необходимо тщательно наблюдать за больными с выраженной туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза. Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать АД. Отсутствуют экспериментальные данные о риске фетотоксичности при использовании лефлуномида мужчинами. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании потомства необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в день в течение 11 дней. Мужчины, получающие лечением лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости предпринять адекватные средства контрацепции. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. В случае подозрения на наступление беременности необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу. Врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью процедуры "отмывания" препарата при подозрении на беременность поможет снизить риск, которому подвергается плод. В случае, если женщина, принимающая лефлуномид, хочет забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы удостовериться в том, что плод не подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0.02 мг/л). Период ожидания: допускается, что концентрация А771726 в плазме может быть выше 0.02 мг/л в течение длительного периода. Предполагается, что концентрация может стать меньше 0.02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме как минимум через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0.02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует. Далее следует процедура "отмывания". Независимо от выбранной процедуры "отмывания" необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом как минимум в 14 дней. Оплодотворение возможно через 1.5 мес после установления концентрации активного метаболита ниже 0.02 мг/л. Необходимо воздерживаться от зачатия в течение 2 лет после прекращения лечения лефлуномидом. Если период ожидания примерно в 2 года при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно провести процедуру "отмывания" в профилактических целях. Возможно снижение контрацептивной активности пероральных противозачаточных ЛС в результате процедуры "отмывания" с колестирамином или активированным углем. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. В эксперименте показано, что лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко.

Таблетки, покрытые оболочкой по 10 мг, 20 мг и 100 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. По истечении срока годности препарат применять нельзя.

По рецепту.