Пури-Нетол таблетки 50 мг №25

1 таблетка содержит: действующее вещество: меркаптопурин 50,0 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 59,0 мг, крахмал кукурузный 10,3 мг, крахмал кукурузный модифицированный 4,0 мг, магния стеарат 0,75 мг, стеариновая кислота 0,15 мг.

Круглые, двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета, с риской на одной стороне, гравировкой «GХ» над риской и «ЕХ2» под риской.

Пури-Нетол оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Меркаптопурин является сульфгидрильным аналогом пуриновых оснований гипоксантина и аденина и действует как цитотоксический антиметаболит. Меркаптопурин подвергается внутриклеточной трансформации до тигуаниновых нуклеотидов, которые, вместе с другими метаболитами меркаптопурина, ингибируют синтез пуринов и конверсию между пуриновыми нуклеотидами в клетках организма. Кроме того, тигуаниновые нуклеотиды встраиваются в нуклеиновые кислоты, способствуя таким образом цитотоксическому эффекту меркаптопурина. Меркаптопурин является неактивным пролекарством. Цитотоксическое

действие меркаптопурина может зависеть не от концентрации в плазме крови, а от уровня накопления его метаболитов в эритроцитах.

Всасывание. Между пациентами наблюдается значительная вариабельность биодоступности меркаптопурина при приеме внутрь. При назначении в дозе 75 мг/м2 у 7 детей биодоступность составляла в среднем 16 % от введенной дозы с диапазоном от 5% до 37%. Вариабельность биодоступности, вероятно, связана с тем, что значительная часть меркаптопурина метаболизируется при первом прохождении через печень. После приема внутрь меркаптопурина в дозе 75 мг/м2 у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средняя Сmах составляла 0,89 мкмоль/л, с диапазоном 0,29-1,82 мкмоль/л, а Тmах составляло 2,2 часа с диапазоном 0,5-4 часа. Средняя относительная биодоступность меркаптопурина была примерно на 26 % ниже после приема вместе с пищей, в том числе с молоком, по сравнению с приемом натощак после ночного голодания. Меркаптопурин нестабилен в молоке; ксантиноксидаза молока разрушает меркаптопурин.

Распределение. Концентрация меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМЖ) после в/в введения или приема внутрь низка или пренебрежимо мала (отношение СМЖ: плазма крови составляет от 0,05 : 1 до 0,27 : 1). Концентрация меркаптопурина в СМЖ выше после интратекального введения.

Биотрансформация. Меркаптопурин интенсивно многоступенчато метаболизируется до активных и неактивных метаболитов. Из-за сложного метаболизма ингибирование одного фермента не объясняет всех случаев неэффективности и/или выраженной миелосупрессии. Основные ферменты, которые отвечают за метаболизм меркаптопурина или его метаболитов: полиморфный фермент тиопурин-5-метилтрансфераза (ТРМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа и  гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза. Дополнительными ферментами, участвующими в образовании активных и неактивных метаболитов, являются гуанозинмонофосфатсинтетаза (посредством которой образуются тиогуаниновые нуклеотиды (ТГН)) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФаза). Имеется также ряд неактивных метаболитов, которые образуются посредством других путей обмена меркаптопурина. Есть данные о том, что полиморфизм генов, кодирующих разные ферменты, участвующие в метаболизме 6-меркаптопурина, может быть прогностическим фактором нежелательных лекарственных реакций на терапию меркаптопурином. Например, у лиц с дефицитом ТРМТ достигаются очень высокие цитотоксические концентрации ТГН.

Выведение. В исследовании у 22 взрослых пациентов средний клиренс и период полувыведения после в/в инфузии меркаптопурина составляли 864 мл/мин/м2 и 54 мин соответственно. Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составлял 191 мл/мин/м2. Около 20% дозы выводилось с мочой в виде неизмененного препарата. В исследовании у 7 детей средний клиренс и период полувыведения после в/в инфузии меркаптопурина составляли 719+610 мл/мин/м2 и 54+18 мин соответственно.

Дети с избыточным весом. В клиническом исследовании, проведенном в США, 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были равномерно разделены на две группы; независимо от того, являются ли они соотношением веса и роста выше или ниже 75-го процентиля. Каждый ребенок находился на поддерживающей терапии меркаптопурином в дозе, рассчитанной на основе площади поверхности тела. Медиана меркаптопурина АUС (0—5) в группе детей с процентилем выше 75-го процентиля была в 2,4 раза ниже, чем в группе ниже 75-го процентиля.

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).

Повышенная чувствительность к меркаптопурину или другим компонентам, входящим в состав препарата; с учетом серьезности показаний других абсолютных противопоказаний нет; беременность; период грудного вскармливания; вакцинация живыми вакцинами, в том числе вакциной против желтой лихорадки.

С осторожностью: угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз, возраст до 2-х лет, непереносимость лактозы, дефицит лактазы, — глюкозо-галактозная — мальабсорбция, одновременное применение с ингибиторами ксантиноксидазы (аллопуринол, оксипуринол или тиопуринол.

Беременность. Меркаптопурин и его метаболиты могут проникать через плаценту в амниотическую жидкость и организм плода. Применение препарата Пури-Нетол во время беременности противопоказано. Как и при проведении любой цитотоксической химиотерапии, следует рекомендовать адекватные меры контрацепции в случае, если один из партнеров получает таблетки меркаптопурина, в ходе лечения и в течение по крайней мере трех месяцев после приема последней дозы препарата.

Воздействие на организм матери. Сообщалось о случаях рождения нормального потомства после монотерапии препаратом Пури-Нетол в период беременности, особенно если лечение препаратом начиналось до зачатия или после первого триместра. Сообщалось о выкидышах и преждевременных родах после воздействия препарата на организм беременной женщины. Описаны множественные пороки развития у плода после лечения беременных меркаптопурином в комбинации с другими препаратами для химиотерапии.

Воздействие на организм отца. Описаны пороки развития и выкидыши после воздействия меркаптопурина на организм будущего отца.

Грудное вскармливание. Меркаптопурин может выделяться с грудным молоком. Применение препарата Пури-Нетол в период грудного вскармливания противопоказано. На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Влияние терапии меркаптопурином на фертильность у человека неизвестно. Имеются сообщения о том, что после лечения в детстве или подростковом возрасте пациенты впоследствии успешно становились матерями или отцами. Сообщалось о кратковременной олигоспермии после воздействия меркаптопурина.

Внутрь. Пури-Нетол можно принимать с пищей или натощак, но пациенты должны всегда принимать его одинаково, чтобы избежать колебаний в уровне экспозиции. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными

продуктами. Пури-Нетол следует принимать по крайней мере за 1 час или через 2 часа после употребления в пищу молока или молочных продуктов. Манипуляции с таблетками Пури-Нетол должны проводиться обученным медицинским персоналом. Пури-Нетол может применяться как в качестве монотерапии, таки в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. Обычно для взрослых и детей доза составляет 50-75 мг/м2 или 2,5 мг/кг в сутки; доза и длительность применения зависят от характера и дозы других цитостатических препаратов, назначаемых одновременно с Пури-Нетолом. Дозу необходимо тщательно подбирать для каждого пациента. Необходимо сверяться с действующими на данный момент рекомендациями по лечению и литературой. У детей с избыточной массой тела доза может быть близка к максимальной суточной дозе. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг ответа на лечение. Исследования у детей с острым лимфобластным лейкозом показали, что прием меркаптопурина вечером снижает риск рецидива по сравнению с приемом препарата утром. У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности дозу следует снизить. Больным с печеночной и/или почечной недостаточностью дозу необходимо снизить. При совместном применении с аллопуринолом дозу Пури-Нетола уменьшают до 25 % от стандартной дозы, так как аллопуринол снижает скорость метаболизма меркаптопурина. У пациентов с наследственным дефицитом или отсутствием активности ТРМТ повышен риск тяжелой токсичности меркаптопурина при стандартных дозах препарата, и им, как правило, требуется значительное снижение дозы. Оптимальная начальная доза у гомозиготных носителей варианта недостаточности ТРМТ не установлена. У пациентов с наличием наследственной мутации гена NUDT15 повышен риск тяжелой токсичности меркаптопурина. Этим пациентам, как правило, требуется снижение дозы, особенно при гомозиготном носительстве варианта NUDТ15.

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания - нечасто - бактериальные и вирусные инфекции, инфекции, связанные с нейтропенией

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные заболевания: очень редко - вторичные лейкозы и миелодисплазия; гепатоспленическая Т-клеточная лимфома у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (незарегистрированное показание) при назначении в комбинации с анти-ФНО препаратами. Редко - новообразования, включая лимфопролиферативные заболевания, опухоли кожи (меланомы и иные), саркомы (Капоши и иные) и рак шейки матки in situ.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - угнетение функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения. Часто - анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности: артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка. Очень редко - отек лица.

Нарушения со стороны обмена веществ и органов пищеварения: нечасто - анорексия, неизвестно - гипогликемия у детей, часто - диарея.

Нарушения со стороны  желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, панкреатит у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (незарегистрированное показание). Редко - изъязвление слизистой оболочки полости рта, панкреатит (при зарегистрированных показаниях). Очень редко - изъязвление слизистой оболочки кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей1: часто - застой желчи, гепатотоксичность. Редко - Некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция, неизвестно - светочувствительность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - преходящая олигоспермия.

1-Частота гепатотоксичности сильно варьирует; она возможна при любой дозе.

Гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сутки или 75 мг/м2/сутки. Мониторинг биохимических показателей функции печени может позволить выявить гепатотоксичность на ранних стадиях. Уровни гаммаглутамилтрансферазы в плазме крови могут особенно хорошо предсказывать необходимость приостановки терапии вследствие гепатотоксичности. Гепатотоксичность обычно обратима, если терапию меркаптопурином прекращают достаточно быстро, но описаны случаи поражения печени с летальным исходом. 

Симптомы: эффекты со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту, диарею и снижение аппетита, могут быть ранними симптомами передозировки. Основным токсическим действием является угнетение функции костного мозга, приводящее к миелосупрессии. Гематологическая токсичность при хронической передозировке, скорее всего, будет более выраженной, чем при однократном приеме меркаптопурина внутрь. Возможны также нарушение функции печени и гастроэнтерит. Риск передозировки повышается также, если одновременно с меркаптопурином назначают аллопуринол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лечение: симптоматическое. Антидот неизвестен. В первые 60 мин после попадания препарата в желудочно-кишечный тракт можно применять внутрь активированный уголь или провести промывание желудка. Должны проводиться общие поддерживающие меры вместе с необходимыми переливаниями крови. Лечение должно основываться на клинической картине или вестись согласно рекомендациям национального токсикологического центра.

Метотрексат в дозе 20 мг/м2 внутрь увеличивал АUС меркаптопурина примерно на 31 %, а в дозе 2 или 5 г/м2 внутривенно увеличивал АUС меркаптопурина на 69 % и на 93 % соответственно. Поэтому при назначении меркаптопурина одновременно с высокими дозами метотрексата дозу меркаптопурина следует скорректировать, чтобы поддерживать нужное количество лейкоцитов.

Аллопуринол, оксипуринол, тиопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет блокады ксантиноксидазы. При комбинации с данными препаратами дозу Пури-Нетола необходимо снижать (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует избегать одновременного применения меркаптопурина с другими ингибитороами ксантиноксидазы, например фебуксостатом, поскольку данных, позволяющих определить, насколько нужно снижать дозу меркаптопурина в этом случае, недостаточно. 

Отмечено взаимодействие между азатиоприном, пролекарством меркаптопурина, и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн, отмечается кратковременное возрастание уровня 6-ТГН (6-тиогуанинового нуклеотида, активного метаболита азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба, что через 3 месяца возвращается к исходным уровням. 

Сообщалось о подавлении антикоагулянтного действия варфарина и аценокумарола при совместном назначении с меркаптопурином; поэтому могут быть необходимы более высокие дозы этих антикоагулянтов. Рекомендуется пристально следить за показателями свертывания при одновременном назначении антикоагулянтов и меркаптопурина. 

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. котримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении. 

При одновременном применении с глюкокортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия). 

Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин), и меркаптопурина отмечается более быстрое развитие миелосупрессии. Необходимо рассмотреть снижение дозы меркаптопурина.

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфат-дегидрогеназу, что ведет к снижению выработки активных 6-ТГН. Сообщалось о тяжелой миелосупрессии после одновременного назначения — пролекарства

меркаптопурина и рибавирина; поэтому одновременная терапия рибавирином и меркаптопурином не рекомендуется.

В сочетании с живыми вирусными вакцинами применение Пури-Нетола может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса.

Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Вакцинация живыми вакцинами, включая вакцину против желтой лихорадки, противопоказана во время лечения Пури-Нетолом.

Пури-Нетол должен применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.

Необходимо соблюдать осторожность при манипуляциях с таблетками ПуриНетола во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также «печеночных» тестов (каждую неделю в начале терапии, каждый месяц в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.

При применении препарата может наблюдаться — отсроченное миелотоксическое действие.

При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности Пури-Нетол следует отменить. При своевременной отмене Пури-Нетола миелосупрессия и гепатотоксичность обратимы.

Во время индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии. Необходимо следить за уровнями мочевой кислоты в крови и моче, поскольку могут развиться гиперурикемия и/или гиперурикозурия с риском мочекислой нефропатии.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи.

Препарат может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований, а также нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.

В редких случаях у некоторых людей отмечается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТРМТ). Пациенты с дефицитом ТРМТ могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения Пури-Нетола.

Также сообщалось о возможной связи между пониженной активностью тиопуринметилтрансферазы и вторичной лейкемии и миелодисплазии у лиц, получающих Пури-Нетол в комбинации с другими цитотоксическими препаратами.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

У пациентов с наследственной мутацией гена NUDТ15 повышен риск тяжелой токсичности меркаптопурина (раннее развитие лейкопении и алопеции) при приеме стандартных доз препарата. Им, как правило, требуется снижение дозы, особенно при гомозиготном носительстве варианта NUDT15. Необходимо тщательное наблюдение за результатами общего анализа крови.

При терапии меркаптопурином у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность. Следует рассмотреть снижение дозы и внимательно следить за гематологическим ответом у этих пациентов.

В лимфоцитах периферической крови пациентов с лейкозами, у пациента с гипернефромой, получавшего меркаптопурин в неуказанной дозе, и у пациентов с хронической болезнью почек, получавших препарат в дозах от 0,4 до 1,0 мг/кг/сут, наблюдалось возрастание частоты хромосомных аберраций.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, повышен риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других онкологических заболеваний, в частности опухолей кожи (меланомы и других), саркомы (Капоши и других) и рака шейки матки т зи.

Синдром активации макрофагов (САМ) — известное угрожающее жизни нарушение, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, особенно с воспалительными заболеваниями кишечника, и потенциально при терапии меркаптопурином возможно возрастание вероятности этого нарушения. При наличии САМ или подозрении на него обследование и лечение нужно начинать возможно раньше, а терапию меркаптопурином следует прекратить.

У пациентов, получавших меркаптопурин в виде монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессирующими препаратами, в том числе кортикостероидами, наблюдается повышенная восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые инфекции или инфекции атипичными возбудителями, а также реактивацию вирусных инфекций. Инфекционные заболевания и их осложнения у этих пациентов могут протекать тяжелее, чем у тех, кто не получает лечения указанными препаратами. Если у пациента в ходе лечения развилась инфекция, необходимы соответствующие меры, которые могут включать противовирусную и поддерживающую терапию.

Во время лечения и как минимум в течение 3-х месяцев после окончания терапии Пури-Нетолом пациенту следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами.

У всех детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших меркаптопурин, наблюдались случаи симптоматической гипогликемии. Большинство сообщаемых случаев отмечены у детей младше шести лет или с низким индексом массы тела.

Ограниченные данные указывают на то, что ни меркаптопурин, ни его пролекарство азатиоприн не эффективны у пациентов с редким наследственным заболеванием, обуславливающим полное отсутствие гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Лёша — Нихена).

Применение меркаптопурина или азатиоприна у этих пациентов не рекомендуется.

У пациентов, получающих Пури-Нетол, повышена чувствительность к солнечному свету. Воздействие солнечного света и УФ-излучения следует ограничивать; следует рекомендовать пациентам носить одежду с длинными рукавами и использовать солнцезащитные средства с высоким фактором защиты.

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пури-Нетол не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы.

Пациентам, получающим ингибиторы ксантиноксидазы аллопуринол, оксипуринол или тиопуринол одновременно с Пури-Нетолом, дозу препарата нужно уменьшить до 25 % от обычной, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма меркаптопурина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Нет данных по влиянию препарата Пури-Нетол на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исходя из фармакологических свойств лекарственного препарата, невозможно предсказать неблагоприятное действие на эти способности.

Таблетки, 50 мг. По 25 таблеток во флакон темного стекла гидролитического класса III, запаянный мембраной и укупоренный навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

При температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет. Не использовать после истечения срока годности.

По рецепту.