Варфарин таблетки 2,5мг №100

На одну таблетку: Действующее вещество: варфарина натрия клатрат (варфарина натрия и изопропанола клатрат) — 2,73 мг, в пересчете на варфарин натрия - 2,50 мг; Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 75,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101 Премиум) - 15,27 мг, повидон-К25 - 3,50 мг, крахмал прежелатинизированный - 2,00 мг, кросповидон - 1,00 мг, магния стеарат - 0,50 мг.

Круглые таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с крестообразной риской и фаской. 

Антикоагулянт непрямого действия. Подавляет в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и белков С и S в печени. Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3-5 день от начала применения и прекращается через 3-5 дней после приема последней дозы. После прекращения приема варфарина восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней. Варфарин не оказывает прямого влияния на сформировавшийся тромб и не устраняет ишемическое повреждение тканей.

Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S- энантиомеров. У человека S-энантиомер (левовращающий изомер) обладает в 2-5 раз более высокой антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер (правовращающий изомер), но в большинстве случаев имеет более быстрый клиренс.

Абсорбция. При приеме внутрь варфарин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация обычно достигается в течение первых 4 часов после приема.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся объем распределения (около 0,14 л/кг). После быстрого внутривенного введения или приема внутрь водного раствора длительность фазы распределения составляет от 6 до 12 часов. Расчетные объемы распределения R-варфарина, S-варфарина и рацемата одинаковы. Варфарин распределяется в печени, легких, селезенке и почках, проникает через плаценту. Концентрации варфарина в плазме крови плода приближаются к таковым в крови матери. Варфарин в небольшом количестве проникает в грудное молоко.

Метаболизм. Варфарин натрия стереоселективно метаболизируется в печени микросомальными ферментами (изоферментами цитохрома Р450) с образованием неактивных гидроксилированных метаболитов (преобладающий путь метаболизма), а также редуктазами с образованием восстановленных метаболитов (варфариновых спиртов), обладающих минимальным антикоагулянтным действием. В метаболизме варфарина участвуют различные изоферменты цитохрома Р450, включая CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP1А2 и CYP3А4. CYP2C9, вероятно, является основным цитохромом Р450, определяющим антикоагулятную активность варфарина in vivo. R-варфарин метаболизируется преимущественно изоферментами CYP1А2 и CYP3А4. S-энантиомер варфарина метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C9 с образованием 7-гидроксиварфарина. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение. Терминальный период полувыведения (Т½) варфарина после приема однократной дозы составляет примерно одну неделю. При этом эффективный Т½ варфарина составляет от 20 до 60 часов (в среднем ~ 40 часов). Клиренс R-варфарина обычно вдвое меньше, чем клиренс S-варфарина. Так как объемы распределения R- и S-варфарина одинаковы, Т½ R-варфарина больше, чем Т½ S-варфарина. Период полувыведения R-варфарина составляет от 37 до 89 часов; для S-варфарина Т½ составляет от 21 до 43 часов. Варфарин выводится из организма с мочой в виде неактивных метаболитов, в меньшей степени – с желчью. Исследования с радиоактивной меткой показали, что до 92% от принятой внутрь дозы препарата обнаруживается в моче. Очень малое количество препарата выводится в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Клиренс рацемического варфарина с увеличением возраста может оставаться неизменным или уменьшаться. Ограниченная информация позволяет предположить, что клиренс S-варфарина у пожилых пациентов не отличается от такового у молодых людей. Однако у пожилых пациентов возможно небольшое уменьшение клиренса R-варфарина по сравнению с молодыми пациентами. Таким образом, по мере увеличения возраста пациента для достижения терапевтического антикоагулянтного действия обычно требуется снижение дозы варфарина.

Нарушение функции почек. Считается, что почечный клиренс в незначительной степени влияет на антикоагулянтное действие варфарина.

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина в связи с нарушением синтеза факторов свертывания крови и снижением метаболизма варфарина.

Препарат Варфарин применяется для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет:

• Лечение и профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий (острый и рецидивирующий венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии).
  
• Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда.
  
• Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.
  
• Лечение и профилактика транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта.
  
• Профилактика послеоперационных тромбозов.
  

• Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к варфарину или любому из вспомогательных веществ препарата.
  
• Острое кровотечение.
  
• Тромбоцитопения.
  
• Острый ДВС-синдром.
  
• Дефицит белков С и S.
  
• Повышенный риск кровотечений, включая применение у пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной артериальной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.
  
• Тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность.
  
• Беременность (первый и третий триместр).
  
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
  

С осторожностью: пожилой возраст, лихорадка, гипер- и гипотиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести, нефротический синдром, умеренная печеночная недостаточность, деменция. 

Беременность. Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия. Применение варфарина во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и привести к смерти плода. Варфарин нельзя применять в первом и третьем триместре беременности. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период применения варфарина.

Период грудного вскармливания. Варфарин выделяется в грудное молоко, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается негативного влияния на вскармливаемого ребенка. Варфарин можно применять во время грудного вскармливания в случае, если польза для матери превышает ожидаемый риск для ребенка.

Фертильность. Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Внутрь, 1 раз в сутки, желательно в одно и то же время суток. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Контроль во время лечения

Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное Отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель.

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.

Пациенты, которые ранее не принимали препарат Варфарин

Начальная доза составляет 5 мг/сутки (2 таблетки по 2,5 мг в сутки) в течение первых 4-х дней терапии. На 5-й день лечения определяется показатель МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/сутки (1-3 таблетки по 2,5 мг в сутки).

Пациенты, которые ранее принимали препарат Варфарин

Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль показателя МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Дети

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые показатели МНО такие же, как и у взрослых. Решение о применении препарата Варфарин у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. 

Пожилые пациенты. Не существует специальных рекомендаций по применению препарата Варфарин у пожилых пациентов. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с нарушением функции печени. Нарушение функции печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу препарата Варфарин и проводить тщательный мониторинг.

Плановые (элективные) хирургические вмешательства. Пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится, как указано ниже (если необходима срочная отмена антикоагулянтного эффекта после приема внутрь — см. раздел «Передозировка»).

Определить показатель МНО за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием препарата Варфарин за 1-5 дней до хирургического вмешательства. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме препарата Варфарин зависит от показателя МНО. Применение препарата Варфарин прекращают:

- за 5 дней до хирургического вмешательства, если показатель МНО > 4,0;

- за 3 дня до хирургического вмешательства, если показатель МНО от 3.0 до 4,0;

- за 2 дня до хирургического вмешательства, если показатель МНО от 2,0 до 3,0.

Определить показатель МНО вечером перед хирургическим вмешательством и принять 0,5-1,0 мг витамина К] внутрь или ввести внутривенно, если показатель МНО > 1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день хирургического вмешательства.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после хирургического вмешательства с сопутствующим восстановленным применением препарата Варфарин.

Продолжить применение препарата Варфарин с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, И В День, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных хирургических вмешательств. 

Побочные реакции упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности - MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто - (>1/10); часто - (>1/100 до <1/10); нечасто - (>1/1000 до <1/100); редко - (>1/10 000 до <1/1000); очень редко - (<1/10 000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: кровоточивость (в различных органах). Часто: повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: рвота, тошнота, диарея. Очень редко: мелена.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Редко: васкулит, некроз кожи, алопеция, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд. Частота неизвестна: кальцифилаксия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Редко: синдром фиолетового пальца. Очень редко: холестериновая эмболия.

Нарушения со стороны иммунной системы Часто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны печени Редко: повышение активности «печеночных» ферментов, желтуха.

Кровотечения

За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1,0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния – нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы. Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутричерепное кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в том числе тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни гемоглобина и МНО.

Некрозы

Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром

Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие

Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением активности «печеночных» ферментов, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи. Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен и т.п. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения МНО целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения – введение витамина К (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке

В случае незначительного кровотечения

Значения МНО - Рекомендации

< 5,0 - Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня МНО.

5,0-9,0 - Пропустить 1-2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня МНО. или Пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах 1-2,5 мг перорально.

> 9,0 - Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3,0-5,0 мг перорально.

Показана отмена препарата

Значения МНО - Рекомендации

5,0-9,0 -планируется операция - Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2-4 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции).

> 20,0 или сильное кровотечение - Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 часов.

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов.

НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с лекарственными средствами, влияющими на содержание тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома P450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приёме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Лекарственные средства, снижающие эффект варфарина:

Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему:

Колестирамин - Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.

Бозентан - Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.

Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт:

Апрепитант - Индукция преобразования варфарина в CYP2C9.

Месалазин - Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сукральфат - Вероятность уменьшения абсорбции варфарина.

Дерматологические лекарственные средства:

Гризеофульфин - Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Ретиноиды - Возможность снижения активности варфарина.

Противоинфекционные лекарственные средства: 

Диклоксациллин - Усиление метаболизма варфарина.

Рифампицин - Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Противовирусные средства (невирапин, ритонавир) - Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9

Нафциллин - Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Лекарственные средства от мышечных, суставных и костных болей: 

Феназон - Индукция метаболизма «печеночных» ферментов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозы варфарина.

Рофекоксиб - Механизм взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему:

Барбитураты (например, фенобарбитал) - Усиление метаболизма варфарина.

Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон, фенитоин) - Усиление метаболизма варфарина.

Антидепрессанты (тразодон, миансерин) - В четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.

Глутетимид - Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.

Хлордиазепоксид - Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Цитостатики:

Аминоглютетимид - Усиление метаболизма варфарина.

Азатиоприн - Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина

Меркаптопурин - Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Митотан - Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Иммунодепрессанты:

Циклоспорин - Варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.

Диуретики:

Спиронолактон, хлорталидон - Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

Средства народной медицины:

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) - Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP P450-3A4 и -1A2 (метаболизм R- варфарина), а также осуществляемый CYP P450-2C9 (метаболизм Sварфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его показатель может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин.

Женьшень (Panax ginseng) - Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Продукты питания:

Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты - Ослабляют действие варфарина.

Витамины: 

Витамин С - Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Витамин К - Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.

Лекарственные средства, усиливающие эффект варфарина:

Лекарственные средства, влияющие на кровь и органы кроветворения:

Абциксимаб, Тирофибан, Эптифибатид, Клопидогрел, Гепарин - Дополнительное воздействие на систему свертывания крови.

Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт и обмен веществ:

Циметидин - Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.

Глибенкламид - Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Омепразол - Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему:

Амиодарон - Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона.

Этакриновая кислота - Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей.

Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат) - Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромами P450 2C9 и 3A4.

Пропафенон - Снижение метаболизма варфарина.

Хинидин - Снижение синтеза факторов свертывания крови.

Диазоксид - Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.

Дигоксин - Усиление антикоагулянтного эффекта.

Пропранолол - Усиление антикоагулянтного эффекта.

Тиклопидин - Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать МНО.

Дипиридамол - Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий).

Дерматологические лекарственные средства:

Миконазол (в том числе в форме геля для полости рта) - Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450.

Мочеполовая система и половые гормоны:

Стероидные гормоны – анаболические средства и/или андрогены (даназол, тестостерон) - Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза

Гормоны для системного применения:

Средства, влияющие на функцию щитовидной железы - Усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.

Глюкагон - Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противоподагрические лекарственные средства:

Аллопуринол - Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфинпиразон - Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками.

Противоинфекционные лекарственные средства:

Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин) - Возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.

Тетрациклины - Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол) - Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота) - Снижение метаболизма варфарина.

Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин) - Снижение метаболизма варфарина.

Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол, вориконазол) - Снижение метаболизма варфарина.

Хлорамфеникол - Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.

Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим) - Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.

Сульфаметоксазол-триметоприм - Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из связи с белками.

Противовоспалительные лекарственные средства:

Преднизолон/преднизон - Ингибирование метаболизма варфарина

Антигельминтные лекарственные средства:

Левамизол - Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противокашлевые лекарственные средства центрального действия:

Кодеин - Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.

Лекарственные средства от мышечных, суставных и костных болей:

Ацетилсалициловая кислота - Вытеснение варфарина из связи с альбумином плазмы, ограничение метаболизма варфарина.

НПВП – азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и др. (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2) - Конкуренция за метаболизм, осуществляемый

ферментами цитохрома P450 2C9.

Лефлуномид - Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1 – 2 недель постоянного приема) - Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день).

Фенилбутазон - Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из связи с белками. Даннуюкомбинацию следует избегать.

Наркотические анальгетики (декстропропоксифен) - Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему:

Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин) - Вытеснение варфарина из связи с белками, снижение метаболизма варфарина.

Трамадол - Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом P450 3A4.

Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) - Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из связи с альбумином.

Хлоралгидрат - Механизм взаимодействия неизвестен.

Цитостатики:

Фторурацил - Снижение синтеза ферментов цитохрома P4502C9, метаболизирующих варфарин.

Капецитабин - Снижение изоферментов CYP2C9.

Иматиниб - Конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.

Ифосфамид - Подавление CYP3A4.

Тамоксифен - Тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.

Метотрексат - Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза проагулянтных факторов в печени.

Тегафур - Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Трастузумаб - Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Флутамид - Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклофосфамид - Вероятность изменения антикоагулятного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.

Цитотоксические лекарственные средства:

Этопозид - Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Иммуномодуляторы:

Альфа- и бета-интерферон - Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозы варфарина.

Лекарственные средства для лечения зависимости:

Дисульфирам - Снижение метаболизма варфарина.

Диуретики:

Метолазон - Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Тиениловая кислота - Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Лекарственные средства для лечения бронхиальной астмы:

Зафирлукаст - Повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.

Гипогликемические лекарственные средства:

Троглитазон - Снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.

Вакцины:

Противогриппозная вакцина - Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противомалярийные лекарственные средства:

Прогуанил - Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.

Продукты питания:

Клюква - Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.

Тонизирующие напитки, содержащие хинин - Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени проагулянтных факторов хинином.

Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza) - Потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.

Лекарственные средства, снижающие или усиливающие эффект варфарина:

Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему:

Дизопирамид - Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффекта варфарина.

Биологически активные добавки

Коэнзим-Q10 - Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином К.

Прочие вещества:

Алкоголь (этанол) - Ингибирование или индукция метаболизма варфарина.

Глюкозамин (репарации тканей стимулятор) - Может увеличивать МНО пациентов, одновременно принимающих глюкозамин и пероральные антагонисты витамина К. Необходимо контролировать пациентов в момент начала и завершения лечения глюкозамином.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств – производных сульфонилмочевины.

В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами, необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2 - 3 недели от начала терапии.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.

Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня МНО.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент СYР2С9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень МНО не будет сохраняться в течение 2 дней.

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением почечной функции, вследствие чего должен чаще мониторироваться уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек .

У пациентов, проходящих лечение варфарином, были зарегистрированы случаи редкого синдрома кальцификации сосудов, сопровождающегося некрозом кожи и характеризующегося высокой частотой случаев смертельного исхода. Данное заболевание развивается преимущественно у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеинов С или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Сообщалось о редких случаях кальцифилаксии у пациентов, получавших варфарин, в том числе у пациентов без почечных заболеваний. Кальцифилаксия требует симптоматического лечения, и в случае подтвержденной кальцифилаксии, при наличии альтернативных антикоагулянтов, в каждом конкретном случае следует индивидуально рассмотреть возможность прекращения лечения варфарином.

Таблетки 2,5 мг. 

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности.

По рецепту.